Cell Metab｜肥胖患者抗癌更难？中山大学林东昕院士团队发现脂肪组织通过EVs调控免疫微环境促进胰腺癌机制！

肥胖不仅是全球性的健康问题，而且是多种癌症进展的风险因素。先前的研究表明，与体重正常的患者相比，患有胰腺癌（PDAC）的肥胖患者进展更快，预后更差。肥胖会导致内脏脂肪组织（VAT）的积累。作为最大的内分泌器官，VAT可以产生激素、细胞因子和其他介质，影响包括恶性肿瘤在内的远端器官和组织的代谢。最近的研究表明，来源于VAT的细胞外囊泡（VAT-EV）可能在这些过程中发挥作用。然而，在肥胖的背景下，EV是否以及如何介导VAT和远端肿瘤之间的通讯尚不清楚。 2025年12月，中山大学肿瘤防治中心林东昕院士、郑健研究员、黄旭东副研究员等合作在Cell Metabolism（IF30.9）杂志上发表了题为“Extracellular vesicles from obese visceral adipose promote pancreatic cancer development and resistance to immune checkpoint blockade therapy”的研究成果，通过整合蛋白质组、代谢组、scRNA-seq和ATAC-seq等分析，发现肥胖相关的VAT-EV可以介导脂肪组织和PDAC之间的串扰以建立免疫抑制性TME，其促进肿瘤进展并削弱免疫检查点阻断（ICB）疗法功效，为开发肥胖相关癌症的新治疗策略奠定了理论基础。  


  步骤1：来自内脏脂肪的细胞外囊泡促进小鼠肿瘤生长； 步骤2：内脏脂肪EVs中的Ctsa与RNASET 2相互作用促进假尿苷生成进而介导胰腺癌进展； 步骤3：假尿苷激活肥大细胞形成免疫抑制性PDAC微环境； 步骤4：类器官和临床样本验证CTSA是抑制PDAC生长和增强ICB治疗的潜在靶点。


  1. 来自内脏脂肪的细胞外囊泡促进小鼠肿瘤生长 将PDAC的癌细胞分别移植到正常和肥胖小鼠的胰腺中，发现肥胖小鼠的肿瘤生长更快。同时移植肥胖小鼠VAT的肿瘤生长更快，表明VAT可以远程促进肿瘤生长。进一步通过EV抑制剂干预肥胖肿瘤小鼠，发现其以剂量依赖的方式显著延缓了肿瘤生长，而体外注射来自肥胖小鼠的VAT-EV可以显著促进肿瘤进展，并在乳腺癌、结肠癌和肝癌中观察到相同结果，表明来自内脏脂肪的细胞外囊泡促进小鼠肿瘤生长。 图1 肥胖VAT-EV促进小鼠PDAC生长   2. 内脏脂肪EVs中的Ctsa与RNASET 2相互作用促进假尿苷生成进而介导胰腺癌进展 对正常或肥胖小鼠的VAT-EV，正常或肥胖小鼠的血清EV，以及从正常小鼠或肥胖小鼠VAT-EV干预的小鼠肿瘤中分选的肿瘤细胞进行蛋白质组学分析，发现三个处理组共有4个交集蛋白，其中Ctsa显著增加。体内外实验表明肥胖小鼠的VAT-EV可以将Ctsa递送到肿瘤细胞中，促进PDAC进展。 图2 内脏脂肪EVs含有促进PDAC进展的Ctsa 与不同来源VAT-EV共培养的KPC细胞和培养上清液进行代谢组分析，共鉴定到5个代谢物在肥胖VAT-EV共培养的KPC细胞和上清液中均显著上调，其中假尿苷含量最高，并通过靶向代谢组进行验证。Ctsa过表达细胞及其培养基中假尿苷显著上调，表明小鼠和人胰腺癌细胞中的假尿苷生成很大程度上依赖于Ctsa。蛋白质组学数据显示在溶酶体中定位的核糖核酸酶Rnaset2b，是仅有的在肥胖VAT-EVs处理的KPC细胞中显著上调的RNase，免疫荧光和免疫共沉淀显示Ctsa和Rnaset 2b之间存在相互作用。体内和体外实验进一步验证了CTSA与RNASET 2相互作用促进游离假尿苷生成进而介导胰腺癌进展。 图3 肥胖VAT-EV衍生的Ctsa与RNASET 2相互作用以促进假尿苷产生   3. 假尿苷激活肥大细胞形成免疫抑制性PDAC微环境 对正常、肥胖VAT-EV和Ctsa-KD肥胖VAT-EV 干预的小鼠胰腺癌组织进行scRNA-seq，共鉴定到14个细胞簇，在肥胖VAT-EVs处理的肿瘤中，肥大细胞比例显著上升，而CD8⁺ T细胞和NK细胞比例则显著下降。体外实验发现假尿苷可以促进肥大细胞系（MC9）的增殖和组胺的释放。体内实验发现外源性给予假尿苷可以促进PDAC生长，增加PD-L1⁺肥大细胞的数量，抑制了CD8⁺ T细胞的活性，而这一效应可被抗c-Kit抗体完全阻断。表明肿瘤细胞产生的与CTSA相关的假尿苷可以激活肥大细胞形成免疫抑制性TME。进一步通过ATAC-seq和RNA-seq发现假尿苷可以通过ROS介导的H3K27me3修饰的丧失增强参与肥大细胞活化、增殖及其免疫调节的基因的表达。 图4 假尿苷激活肥大细胞形成免疫抑制性TME   4. CTSA是抑制PDAC生长和增强ICB治疗的靶点 在类器官和小鼠模型中发现抑制Ctsa可以显著增强ICI对PDAC的治疗功效，而对动物没有明显的毒性。在临床样本中，超重的胰腺癌患者中的血清CTSA和假尿苷显著高于正常体重的患者。患有PDAC的超重患者中，CTSA与CD117和RNASE 2显著正相关，与CD8负相关。同时超重患者的PFS时间显著短于正常体重患者。用PD 1或CTLA 4治疗的PDAC患者中，部分响应患者的CTSA RNA水平显著低于进展的患者。表明CTSA/假尿苷不仅促进PDAC进展，而且阻碍ICB治疗，影响患者生存。 图5 CTSA是抑制PDAC生长和增强ICB治疗的靶点


  通过多组学整合分析，该研究揭示了肥胖与癌症之间存在一个由“内脏脂肪组织-细胞外囊泡-CTSA-假尿嘧啶-肥大细胞”（VAT-EV-CTSA-Pseudouridine-Mast Cell）的信号轴，从全新角度系统阐明了肥胖驱动肿瘤进展的核心机制。同时抑制CTSA可以显著增强ICB疗法对肥胖PDAC的功效，为开发针对肥胖相关胰腺癌的精准治疗策略奠定了理论基础。


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