项目文章STTT（IF 52.7）| 河北医科大学杨展/岳南希等揭示LPE18:1通过重编程脂质代谢影响肾癌进展机制

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）以细胞内异常脂质累积为典型特征，但其脂质累积的来源及驱动机制尚未明确。肾周脂肪（PAT）在肿瘤旁持续“褐变”，被推测是关键的外源性脂质来源，然而还缺乏直接分子证据。同时，溶血磷脂酰乙，醇胺（LPE）在ccRCC进展中的具体作用、其是否源自 PAT，以及如何调控并重塑ccRCC的脂质代谢，目前尚未明确。深入解析上述问题，有望系统揭示 ccRCC 的代谢调控规律，为该疾病的治疗提供全新潜在靶点。 2025年12月8日，河北医科大学杨展/岳南希、中国医科大学陈小楠及石家庄市人民医院瞿长宝等团队在顶刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF52.7）在线发表了题为“Lysophosphatidylethanolamine 18:1 drives clear cell renal cell carcinoma by stabilizing SIRT6 to reprogram lipid metabolism”的研究性论文，揭示了PAT褐变分泌代谢物LPE18:1→激活CAPZA1→招募USP48稳定SIRT6→SIRT6/NRF2共激活ACAT2→胆固醇酯化→脂质沉积→透明细胞肾癌爆发，阻断CAPZA1/SIRT6轴即可“饿死”肿瘤。中科新生命为该研究提供了代谢组检测服务。  


  ccRCC 组织、配对脂肪与血液、多株细胞系、裸鼠移植瘤


  步骤1：发现肿瘤微环境代谢特征——发现PAT褐变，鉴定其特异性分泌LPE18:1，并被ccRCC细胞高效摄取，提示其为外源性肿瘤代谢燃料； 步骤2：阐明LPE18:1的致癌功能——LPE18:1促进ccRCC细胞增殖并驱动脂代谢重编程，形成“脂质沉积-能量供给”闭环； 步骤3：解析LPE18:1下游信号轴——LPE18:1上调CAPZA1表达，其高表达与患者不良预后相关。敲低CAPZA1可阻断LPE18:1诱导的增殖与脂质沉积，体内外验证其必要性。 步骤4：揭示CAPZA1下游机制——CAPZA1直接结合并稳定SIRT6：通过抑制泛素-蛋白酶体途径，并招募USP48对SIRT6去泛素化。 步骤5：阐明完整信号轴与转化价值。 PAT褐变 → LPE18:1分泌 → ccRCC摄取 → CAPZA1↑ → USP48介导SIRT6去泛素化 → SIRT6稳定 → 与NRF2激活ACAT2 → 脂滴堆积 → 肿瘤生长 图1 机制总结模式图


  1. PAT组织褐变驱动LPE18:1产生，进而被ccRCC肿瘤利用 组织学与分子检测证实PAT呈多房状且高表达UCP1，表明其已褐变。代谢组学筛选发现，LPE18:1在PAT、肿瘤组织及肾静脉血中均特异性上调，是共同差异脂质。定量分析显示PAT中LPE18:1含量约为皮下脂肪的2.5倍，且肾动脉血浓度高于静脉血，提示LPE18:1是由PAT释放；但是肿瘤组织内LPE18:1水平又最低。体外实验证实ccRCC细胞对LPE18:1具有高效摄取能力（24h消耗>70%）。综上，PAT褐变产生并释放LPE18:1，被ccRCC肿瘤细胞主动摄取消耗。 图2 肾周脂肪组织的褐变增强了LPE18:1的生成及ccRCC肿瘤对其的消耗   2. LPE18:1通过增强脂质沉积和线粒体能量产生促进ccRCC细胞增殖 LPE18:1（40 μM）可促进ccRCC细胞（786-O、769-P）增殖，显著提升EdU阳性率、集落形成能力及长期生长曲线，而对正常肾小管上皮细胞HK-2无影响。ccRCC细胞内出现大量脂滴，脂质定量证实总胆固醇和甘油三酯含量分别提升约1.8倍与2.2倍。Seahorse能量代谢分析进一步揭示，ccRCC细胞线粒体基础耗氧率与最大呼吸能力均显著增强，ATP产量提升约2倍，表明形成了“脂质沉积-能量供给”的代谢闭环。 图3  LPE18:1促进ccRCC增殖与脂质积累   3. LPE18:1促进肾透明细胞癌中CAPZA1的表达 转录组测序发现LPE18:1能特异性上调ccRCC细胞中CAPZA1的表达（mRNA约4.3倍），该结果在转录与蛋白水平均获验证。临床样本显示肿瘤组织CAPZA1蛋白水平约为癌旁的2.6倍。TCGA数据库分析进一步证实，CAPZA1在肿瘤中表达显著升高（约2.2倍），其高表达与晚期TNM分期正相关，并提示更差的总体生存率（5年生存率降低38%，AUC=0.82）。这些结果表明，LPE18:1诱导的CAPZA1高表达是ccRCC的关键促癌因子，具备作为预后生物标志物的潜力。 图4 LPE18:1 在肾透明细胞癌细胞和组织中诱导 CAPZA1 上调   4. CAPZA1是LPE18:1促进ccRCC增殖及脂质沉积的关键介质 LPE18:1能显著促进肿瘤体积增大、加速生长曲线，并提高组织内细胞密度；而敲除CAPZA1则可明显抑制上述促瘤效应，联合处理组肿瘤体积显著小于LPE18:1单独处理组。免疫组化与免疫荧光分析进一步表明，LPE18:1上调细胞周期蛋白CDK4及增殖标志物Ki-67的表达，而CAPZA1敲除则降低二者表达，证实其抑制细胞周期进展与增殖的作用。脂质沉积染色显示，LPE18:1诱导肿瘤内脂滴大量积累，该现象可被CAPZA1敲除几乎完全阻断。 图5 LPE18:1诱导的ccRCC增殖与脂质沉积依赖于CAPZA1   5. 敲低CAPZA1可抑制LPE18:1驱动的ccRCC体内成瘤及脂质积累 体内实验证实，敲低CAPZA1完全阻断了LPE18:1对ccRCC肿瘤的促生长作用。在裸鼠皮下成瘤模型中，LPE18:1使对照瘤体积增大约2.5倍、重量达0.82 g，而敲低CAPZA1后瘤体积与重量均恢复至基线。同时逆转了LPE18:1诱导的高细胞密度和CDK4、Ki-67高表达等表型，并使其促脂质沉积效应基本消失（脂滴面积从28%降至6%），胆固醇/甘油三酯下降。结果表明，CAPZA1是LPE18:1驱动体内肿瘤生长与脂质沉积的必需介质。 图6  CAPZA1缺失在体内减弱了LPE18:1诱导的肿瘤生长与脂质沉积   6. 在ccRCC中，SIRT6是CAPZA1的关键下游效应分子 互作蛋白筛选证实SIRT6是CAPZA1的关键下游效应分子。敲低CAPZA1会削弱与SIRT6的互作；计算模拟与Co-IP显示二者可直接结合，且LPE18:1增强该互作。免疫荧光证实二者在胞浆-核周共定位，且依赖于CAPZA1。临床样本中，SIRT6蛋白在肿瘤中高表达且与CAPZA1强正相关。体内实验也表明，敲低CAPZA1显著降低肿瘤内SIRT6蛋白水平。 图7 SIRT6是ccRCC中CAPZA1的关键下游效应分子   7. LPE18:1诱导的细胞生长及脂质积累在体外和体内均依赖于SIRT6 SIRT6是LPE18:1/CAPZA1信号轴下游调控ccRCC增殖与脂质沉积的关键执行分子。敲低SIRT6可完全阻断LPE18:1诱导的增殖与脂滴积累，表型与敲低CAPZA1一样；二者均能同等抑制ACAT2与CDK4上调，且双敲无叠加，证实位于同一线性通路。SIRT6抑制剂OSS-128167可抑制ACAT2表达与脂质沉积，并逆转CAPZA1过表达的表型。体内实验表明，抑制SIRT6能使原位瘤体积减小52%，且与CAPZA1敲低具有协同抑瘤作用。 图8 SIRT6是LPE18:1/CAPZA1驱动ccRCC增殖与脂质沉积的关键因子   8. CAPZA1通过抑制泛素蛋白酶体途径增强SIRT6的稳定性 敲低或过表达CAPZA1可导致SIRT6蛋白水平下降70%或上升2.5倍，而mRNA无变化，表明其为翻译后调控。放线，菌酮（CHX）追踪显示，敲低CAPZA1使SIRT6半衰期从12h缩短至4h，过表达则延长至24h以上，证明CAPZA1抑制其降解。进一步研究，蛋白酶体抑制剂MG132可完全逆转CAPZA1敲低引起的SIRT6下降，且敲低CAPZA1使SIRT6多聚泛素化增加3.2倍，明确其通过抑制泛素-蛋白酶体途径稳定SIRT6。 图9 CAPZA1通过泛素-蛋白酶体途径增强SIRT6的稳定性   9. CAPZA1通过介导USP48与SIRT6的相互作用来促进SIRT6的稳定 CAPZA1作为必需的“桥梁”，其存在是USP48与SIRT6结合并实现共定位的前提；敲低CAPZA1会显著削弱USP48与SIRT6的互作。敲低USP48会导致SIRT6蛋白下降、半衰期缩短，且该效应可被MG132逆转，证明USP48通过抑制泛素-蛋白酶体降解稳定SIRT6。进一步研究表明，LPE18:1或过表达CAPZA1能促进SIRT6-USP48结合并减少SIRT6泛素化；反之，敲低CAPZA1或USP48则增强SIRT6泛素化。 图10 CAPZA1招募USP48以对SIRT6进行去泛素化


  该研究揭示了一种新的信号轴，将SIRT6介导的表观遗传调控与脂质代谢重编程联系起来，为PAT如何驱动ccRCC侵袭性提供了机制见解，并确定了CAPZA1/SIRT6作为ccRCC和其他相关疾病管理的潜在治疗靶点。


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