Cell Metab | 烧烤太咸升血压？莫怕！江南大学揭示"降压卫士"植物乳杆菌靶向肠道微生物的作用机制

高血压通常是由遗传因素和环境影响之间的相互作用引起的，其中高盐摄入是影响血压（BP）的重要环境因素，然而其诱导高血压的具体病理机制尚未完全阐明。迄今为止，大多数抗高血压药物都有不同程度的副作用，因此需要通过开发新的干预措施来解决人群的血压控制需求。 2025年2月，江南大学马鑫教授联合陈卫院士团队、翟齐啸教授团队在Cell Metabolism上发表名为“Targeting gut S. aureofaciensTü117 serves as a new potential therapeutic intervention for the prevention and treatment of hypertension”的研究文章，发现肠道微生物S. aureofaciens Tü117产生的α-脂霉素在高盐饮食（HSD）小鼠及原发性高血压患者中上调。α-脂霉素可靶向TRPV4，抑制钙离子内流，进而引起血管舒张障碍。补充植物乳杆菌CCFM639可降低前期或1期高血压且未服用抗高血压药物受试者的血压。  


  健康人群及原发性高血压患者的尿液、血清及粪便；C57BL/6J小鼠的血清、粪便及原代细胞


  步骤1：分析与高盐饮食相关的小分子代谢物 步骤2：证明肠道微生物S. aureofaciens Tü117与HSD相关高血压的关系 步骤3：挖掘S. aureofaciens Tü117相关α-脂霉素诱发高血压的分子机制 步骤4：探索植物乳杆菌的临床降压作用


  1. α-脂霉素是HSD相关高血压的关键代谢物 使用代谢组学分析了对照组和HSD小鼠的血清，发现由S. aureofaciens Tü117产生的α-脂霉素是HSD小鼠中最显着的特异性上调代谢物之一，表明循环α-脂霉素与HSD之间存在关联。此外，HSD小鼠的粪便 α-脂霉素含量也增加。静脉注射或灌肠给药α-脂霉素均可增加血压，因此作者假设，慢性HSD会改变肠道菌群群落，导致α-脂霉素水平升高。 图1 α-脂霉素是与HSD相关高血压的关键代谢物   2. S. aureofaciens Tü117与HSD相关高血压有关 通过LC-MS分析，作者仅在S. aureofaciens Tü117的发酵液中检测到了α-脂霉素。此外，能够调节α-脂霉素表达的LipReg4基因也仅存在于S. aureofaciens Tü117中，且其mRNA水平在HSD小鼠的粪便及结肠中增加。这些结果表明S. aureofaciens Tü117与盐敏感高血压之间存在关联。 使用S. aureofaciens Tü117处理无菌鼠，增加了血清的α-脂霉素水平及小鼠血压，且α-脂霉素水平的显着变化发生在血压变化之前。表明S. aureofaciens Tü117-α-脂霉素轴的激活是盐敏感高血压进展的主要原因。 图2 S. aureofaciens Tü117与HSD相关高血压有关   3. 原发性高血压患者的S. aureofaciens Tü117和α-脂霉素水平升高 对已发表的人类公共微生物数据库进行分析，确认了S. aureofaciens Tü117存在于人类粪便样本中。此外作者招募了一个患有原发性高血压的队列，证实LipReg4基因存在于粪便样本中，且LipReg4 mRNA 水平相比对照组显著升高，与Na摄入量成显著相关。 高血压患者血清α-脂霉素含量升高，与Na排泄量显著相关。这些结果证明，S. aureofaciens Tü117和α-脂霉素与原发性高血压患者的Na摄入量有关。 图3  原发性高血压患者的S. aureofaciens Tü117和α-脂霉素水平升高   4. α-脂霉素通过调节内皮TRPV4功能引起血管功能障碍并增加血压 基于分子对接，作者推测钙离子通道蛋白TRPV4可能为α-脂霉素的潜在靶点。细胞功能试验结果表明，α-脂霉素可以显著逆转TRPV4激动剂诱导的细胞内钙离子浓度上升，证明α-脂霉素在体内可作为TRPV4的拮抗剂发挥功能。当α-脂霉素与TRPV4结合时，它会阻断TRPV4通道的活性，抑制钙离子的内流。这导致NO和EDHF途径的激活受阻，血管舒张功能受损，进而引起血管收缩功能增强，最终导致血压升高。 该研究证实，S. aureofaciens Tü117或α-脂霉素处理，均可损害TRPV4激动剂诱导的小鼠血管舒张，但对内皮细胞TRPV4 ^−/−小鼠无明显影响。这些结果表明，内皮细胞TRPV4通道是S. aureofaciens Tü117调节血压的主要靶点。 图4 α-脂霉素充当TRPV4拮抗剂
    5. 植物乳杆菌CCFM639可改善患者血压 作者测试了多种乳杆菌对S. aureofaciens Tü117的抗菌活性，其中植物乳杆菌CCFM639表现出最强的抗菌作用。CCFM639可改善S. aureofaciens Tü117和HSD诱导的高血压和血管功能障碍，并降低了血液中的α-脂霉素水平和粪便中的LipReg4 mRNA水平。 图5 植物乳杆菌CCFM639改善S. aureofaciens Tü117或HSD诱导的血压升高 为了评估CCFM63补充剂对人类血压降低和安全性的影响，作者进行了一项随机安慰剂对照试验。结果显示，为其8周的CCFM63干预显著降低了患者的24小时平均收缩压/舒张压、日渐和夜间收缩压/舒张压，而安慰剂组无明显变化。此外，受试者样本的结果表明，CCFM639的摄入降低了粪便中LipReg4的mRNA水平和血清中的α-脂霉素水平。 图6 补充CCFM639可降低前期或1期高血压患者的血压


  该研究表明S. aureofaciens Tü117产生的 α-脂霉素可作为内皮TRPV4拮抗剂，阻断TRPV4的活性并抑制钙离子的内流。这导致NO和EDHF途径的激活受阻，血管舒张功能受损，进而引起血管收缩功能增强，最终导致血压升高。动物试验证明植物乳杆菌CCFM63可改善S. aureofaciens Tü117和HSD诱导的高血压和血管功能障碍。临床试验同样发现了CCFM63对前期或1期高血压且未服用抗高血压药物受试者血压的有益作用。这些结果为预防和治疗轻度高血压提供了新的潜在干预思路。


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