Nat Med｜减肥神药再显神威：揭秘司美格鲁肽如何通过"代谢-炎症-纤维化"三重通路改善“脂肪肝”

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）与慢性炎症相关，进一步可能进展为肝硬化和肝细胞癌。近年来，“减肥神药”——司美格鲁肽因其在降糖和减重方面的卓越效果而声名大噪。临床研究发现，司美格鲁肽可以有效改善MASH患者的肝脏病理指标。然而，它仅仅是通过减轻体重来间接“解救”肝脏，还是藏着更直接的“秘密武器”？ 2025年7月，Nature Medicine杂志上发表了题为"Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis "的研究成果，利用SomaScan平台对MASH患者的血清样本进行蛋白质组学分析，确定了72种与MASH改善显著相关的蛋白质，发现司美格鲁肽可能主要通过减重来缓解MASH，但也可以直接影响肝脏组织的代谢和炎症途径缓解MASH， 为疾病的精准诊疗开辟了新路径！  


  队列一：320名经组织学证实的MASH患者，随机分配接受司美格鲁肽或安慰剂治疗72周； 队列二：哥本哈根MASLD队列(CoCo-MASLD)，其中包含了146名MASH患者和89名健康志愿者； 队列三：饮食诱导的肥胖MASH小鼠模型(DIO-MASH)、胆碱缺乏氨基酸高脂小鼠模型 (CDA-HFD)。


  步骤1：司美格鲁肽改善MASH不仅仅依靠减重； 步骤2：司美格鲁肽具有独立的抗纤维化作用—小鼠模型； 步骤3：司美格鲁肽逆转MASH的蛋白特征；


   研究结果 1. 司美格鲁肽改善MASH不仅仅依靠减重  与安慰剂相比，司美格鲁肽治疗组体重显著减轻（13% vs 1%），脂肪性肝炎消退率更高（59% vs 17%）。中介分析发现体重减轻是MASH消退的主要中介因素，但在肝纤维化改善方面并未发挥显著作用，表明体重减轻以外的其他因素也可能直接或间接的改善肝脏纤维化。 图1 司美格鲁肽改善MASH不仅仅依靠减重   2. 司美格鲁肽具有独立的抗纤维化作用—小鼠模型 为了进一步明确司美格鲁肽的抗纤维化机制，该研究利用司美格鲁肽分别治疗饮食诱导的肥胖MASH小鼠模型（DIO-MASH）和胆碱缺乏氨基酸高脂小鼠模型（CDA-HFD），发现均可显著改善模型小鼠的纤维化，尽管CDA-HFD模型中小鼠体重没有减轻。表明司美格鲁肽具有独立于体重减轻的、直接的抗纤维化作用机制。 图2  司美格鲁肽具有独立的抗纤维化作用   3. 司美格鲁肽逆转MASH的蛋白特征 采用SomaScan技术对司美格鲁肽治疗队列进行蛋白质组学分析，共检测血清中4979种蛋白质，利用混合模型共筛选获得279种蛋白显著相关。其中72个蛋白与MASH缓解有关。进一步在哥本哈根MASLD队列(CoCo-MASLD)进行验证，发现与健康个体相比，在接受司美格鲁肽治疗的MASH患者中鉴定的72种蛋白质在MASH患者中也存在差异表达，如SERPINC1和APOF表达降低，ADAMTSL2和ACY1增高，司美格鲁肽将MASH 中72种蛋白质逆转为健康个体中的表达水平。 图3 司美格鲁肽逆转MASH的蛋白特征


  文章小结 SomaScan可同时检测7000/11000种体液蛋白，灵敏度高、通量大，可以“捕获”以往被忽视的潜在靶点，为疾病机制研究提供全景视角。该研究通过SomaScan蛋白质组学技术重新定义司美格鲁肽的肝脏保护机制，揭示其同步调控肝脏"代谢-炎症-纤维化"三重通路的机制，为代谢性肝病提供了多效性治疗解决方案。


  参考文献 Jara M, Norlin J, Kjær MS, et al. Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Nat Med. Published online July 21, 2025. doi:10.1038/s41591-025-03799-0
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