Nat Commun | 环境因素竟是克罗恩病的‘隐形推手’？中山一院队列研究发现：咖啡、维生素D或能降低风险

  克罗恩病的发病率在全球范围内急剧上升，尤其是中国等快速城市化的国家。尽管医学界已取得显著进展，但多数患者仍难以完全控制病情。现有研究表明，环境变化（如饮食、卫生条件）通过影响肠道微生物群和宿主免疫系统，可能是CD发病的关键因素。然而，由于现代城市化几乎无处不在，研究环境因素对CD的影响一直面临挑战。 中国作为城市化浪潮的典型代表，为探索CD的城乡演变提供了独特机会。中山一院陈旻湖/冯瑞等在Nature Communications（IF15.7）发表了一项题为“Diet-omics in the Study of Urban and Rural Crohn disease Evolution (SOURCE) cohort”的关于“城乡克罗恩病进化（SOURCE）”的多中心研究，通过多组学技术（宏基因组学、代谢组学、转录组学），揭示了城乡环境、饮食习惯与肠道微生物群之间的复杂关系。研究发现城乡过渡时间越长，肠道微生物群和代谢物越接近CD特征，这一结论为理解CD的发病机制提供了全新视角。  


  步骤1：队列设计与人口统计学特征  步骤2：城乡过渡对微生物群和代谢物的影响 步骤3：饮食与微生物群变异的关联 步骤4：基因表达模块如何“响应”饮食和代谢物？ 步骤5：代谢物如何“牵动”微生物与宿主的互作？




  1. 队列设计与人口统计学特征 研究团队在中国广州、韶关和以色列招募了380名参与者，包括CD患者和城乡对照组。中国的农村居民（韶关）与城市居民（广州）在饮食（如软饮料、咖啡摄入）、卫生条件（如冲水马桶使用率）和生活方式（如农场动物接触）上存在显著差异。以色列队列则以白人为主，城市化程度较高。通过问卷调查和生物样本采集，研究团队系统记录了参与者的饮食、环境暴露、肠道微生物群、代谢组和转录组数据，为后续分析提供了基础。 图1  队列设计与人口统计学特征   2. 城乡过渡对微生物群和代谢物的影响 研究发现：中国农村居民在城市环境中停留时间越长，其肠道微生物群的β多样性显著降低，且微生物组成与CD患者的特征相似（如富集拟杆菌属、R. gnavus等）。代谢组分析显示，城乡过渡组的粪便代谢物（如N-乙酰色氨酸、油酸）与CD患者的代谢物变化高度重叠，表明城乡环境暴露可能通过改变肠道微生物群和代谢物，模拟CD的病理特征。 图2 肠道微生物和代谢物受中国农村居民在城市环境中停留时间的影响   3. 饮食与微生物群变异的关联 通过主成分分析（PCA）和PERMANOVA揭示了饮食因素与微生物群变异的关联。在中国队列中，蛋白质、脂肪和糖的摄入与特定微生物（如R. gnavus和Oxalobacter formigenes）丰度相关。例如，高脂肪饮食与R. gnavus的丰度增加相关，而Oxalobacter formigenes则与低脂肪饮食相关。以色列队列中，CD患者的膳食纤维摄入较低，而加工肉类和添加糖的摄入较高，这些因素与微生物群失调显著相关。研究进一步通过MaAsLin分析验证了铁和脂肪摄入对特定微生物（如Lachnospiraceae）的抑制作用。 图 3  暴露和饮食与微生物变化有关   4.基因表达模块如何“响应”饮食和代谢物？ 这里展示了CD患者的回肠转录组模块与饮食、代谢物的关联。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA），研究团队识别了9个与CD相关的基因模块。例如，脂质代谢和线粒体功能模块在CD患者中表达下调，而免疫相关模块（如CXCL细胞因子、TLR信号通路）上调。进一步分析发现，咖啡、锰和维生素D的摄入与控制组的代谢功能模块正相关，而与CD的免疫模块负相关。代谢物（如azelaic acid）通过激活PPARγ信号通路可能具有抗炎作用。 图4 特定饮食因素和代谢物与克罗恩病(CD)回肠黏膜转录组的相关性   5. 代谢物如何“牵动”微生物与宿主的互作？ 研究最后揭示了代谢物与饮食和微生物的交互作用。通过HAllA分析，研究发现饮食相关代谢物（如乳糖、蔗糖）与宿主上皮代谢功能相关，而微生物相关代谢物（如甲硫氨酸、酪胺）与免疫反应相关。例如，Veillonella dispar与髓系细胞代谢物（如甲硫氨酸）的丰度增加相关，而R. gnavus与尿嘧啶丙，酸酯的丰度增加相关。通过稀疏偏最小二乘回归（sPLS），研究团队验证了代谢组与转录组（0.867）和微生物组（0.848）的强关联，进一步支持多组学整合分析的有效性。 图5  宿主上皮相关代谢物与饮食相关，而宿主免疫相关代谢产物与微生物组相关


  该研究通过多组学方法揭示了城乡环境、饮食、微生物群和宿主基因的复杂交互作用，为CD的发病机制提供了新见解。研究发现，城乡过渡通过改变微生物群和代谢物，模拟CD的病理特征；饮食因素（如咖啡、维生素D）可能通过调节宿主代谢和免疫功能发挥保护作用。此外，代谢物（如azelaic acid）和微生物（如R. gnavus）的靶向干预可能为CD治疗提供新策略。该研究不仅为理解CD的环境驱动因素提供了证据，也为开发基于生活方式的个性化干预方案奠定了基础。未来研究可进一步验证这些发现的临床转化潜力，并探索其在其他炎症性肠病中的适用性。



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