Nature Medicine | 逆天改命，打破遗传魔咒！研究发现全球第三例AD携带者未发病或与高温环境有关！

在阿尔茨海默病（AD）的研究领域，科学家们一直在寻找能够抵抗这种神经退行性疾病的关键因素。近日，Nature Medicine杂志上发表了一项引人注目的研究，揭示了一位携带致病突变基因却未发病的个体的神秘面纱。这位患者携带了PSEN2基因的p.Asn141Ile突变，通常会导致早发性阿尔茨海默病，但他却在预期发病年龄后18年依然保持认知功能正常。 研究团队通过纵向分析，结合遗传学、神经影像学和生物标志物检测，发现这位患者的tau蛋白病理仅局限于枕叶区域，未出现典型AD中的广泛传播，这可能是他保持认知功能的关键。此外，基因分析揭示了多个潜在的保护性变异，这些变异可能为理解AD的抵抗机制提供新线索。 更令人惊讶的是，这位患者长期暴露于高温环境，这种独特的环境因素可能激活了热休克蛋白等保护机制，进一步增强了他的抗病能力。这一发现不仅为阿尔茨海默病的治疗提供了新思路，也为未来的精准医疗带来了希望。  


   技术方法和研究设计 研究对象与临床评估
研究对象：一位携带PSEN2 p.Asn141Ile突变的个体，该突变通常与早发性AD相关。 遗传分析
全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）：对16名家族成员进行WES和WGS，以识别潜在的保护性遗传变异。 遗传模式分析：采用三种遗传模式进行分析，筛选出可能的保护性变异。 APOE基因型分析：确认该个体为APOE3纯合子。 神经影像学研究
PET成像：使用11C-PiB PET评估淀粉样蛋白沉积，18F-FDG PET评估葡萄糖代谢，以及18F-AV1451 PET评估tau蛋白病理。 MRI成像：通过T1加权成像评估脑萎缩，T2*成像检测微出血，以及T2-FLAIR成像评估小血管病。 影像分析：将PET图像与非携带者进行比较，生成Z分数图，以评估淀粉样蛋白和tau蛋白的分布差异。 生物标志物分析
脑脊液（CSF）：测量CSF中的淀粉样蛋白β42、淀粉样蛋白β40、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平。 蛋白质组学和代谢组学分析：使用SOMAscan平台检测7,584种蛋白质，以及非靶向代谢组学分析，以探索潜在的保护机制。 数据分析
贝叶斯统计分析：对生物标志物数据进行建模，生成99%置信区间。 多组学数据整合：结合遗传、影像和生物标志物数据，探索该个体抵抗AD的潜在机制。
 


   主要结果展示 结果1： 展示了携带PSEN2 p.Asn141Ile突变的家族系谱图 结果2：“抗病奇迹”个体与典型突变携带者在PET成像上的对比 结果3：“抗病奇迹”个体的生物标志物测量结果


  结果1. 展示了携带PSEN2 p.Asn141Ile突变的家族系谱图 该家族携带PSEN2 p.Asn141Ile突变，通常导致早发性AD，平均发病年龄为49岁。家族中有13个兄弟姐妹，其中11人发病。“抗病奇迹”个体为图中绿色填充的个体（10.7）是研究对象，携带PSEN2突变，但未发病。他比家族平均发病年龄晚18年，比家族中最晚发病者晚15年。通过WGS和WES，研究者对家族成员进行了三种遗传模式分析，以寻找潜在的保护性变异。尽管未发现已知的保护性变异，但识别出多个罕见变异，这些变异可能与该个体的抗病能力有关。图谱清晰地展示了家族中AD的遗传模式和“抗病奇迹”个体的独特遗传背景，为后续的遗传分析和保护机制研究提供了重要线索。 图1 展示了携带PSEN2 p.Asn141Ile突变的家族系谱图   结果2. “抗病奇迹”个体与典型突变携带者在PET成像上的对比 该个体在淀粉样蛋白（PiB PET）、葡萄糖代谢（FDG PET）和tau蛋白（AV1451 PET）三种PET成像上的表现，并与典型突变携带者进行了对比。该个体的PiB PET图像显示高水平的淀粉样蛋白沉积，与典型突变携带者相似，表明其大脑中存在显著的淀粉样蛋白病理。AV1451 PET图像显示，该个体的tau蛋白沉积仅局限于枕叶区域，未扩散至其他脑区，这与典型突变携带者广泛分布的tau病理形成鲜明对比。这种局限性可能是其保持认知功能的关键。FDG PET图像显示，该个体在枕叶区域存在低代谢区域，与tau蛋白沉积区域一致，但其他典型受累区域未受影响。通过与非携带者的PET图像对比，研究者生成了Z分数图，进一步量化了该个体与典型突变携带者之间的病理差异。结果显示，该个体在tau病理和葡萄糖代谢方面表现出显著的异质性。该个体独特的病理特征：尽管存在高水平的淀粉样蛋白沉积，但tau蛋白病理的局限性可能是其保持认知功能的关键因素。这一发现为理解阿尔茨海默病的病理机制提供了新的视角，并为开发针对tau病理的治疗策略提供了重要线索。 图2 “抗病奇迹”个体与典型突变携带者在PET成像上的对比   结果3. “抗病奇迹”个体的生物标志物测量结果 图中展示了该个体在CSF中的生物标志物水平，包括淀粉样蛋白β42、总tau蛋白、磷酸化tau蛋白以及蛋白质组学和代谢组学数据。该个体的CSF中淀粉样蛋白β42水平和β42/β40比值与典型突变携带者相似，表明其大脑中存在显著的淀粉样蛋白病理。尽管淀粉样蛋白水平较高，但该个体的pTau181、pTau217和pTau205水平介于突变携带者和非携带者之间，显示出一种“中间状态”。蛋白质组学（SOMAscan）和代谢组学分析显示，与典型突变携带者相比，该个体的CSF中约有200种蛋白质表达降低，约300种蛋白质表达增加。这些蛋白质主要涉及蛋白质折叠和热休克蛋白家族，表明其可能通过激活热休克蛋白等保护机制来抵抗神经退行性疾病。此外，代谢组学分析发现28种代谢物水平的差异，涉及蛋白质合成、抗衰老和抗氧化机制。该个体在认知功能测试中的表现，如延迟回忆、动物命名和处理速度等，这些结果与生物标志物水平的变化相对应，进一步支持了其独特的生物学特征。以上结果揭示了该个体在生物标志物水平上的独特性，特别是tau蛋白的“中间状态”和蛋白质组学及代谢组学的显著差异。这些结果表明，该个体可能通过多种机制限制tau蛋白的扩散，从而保持认知功能正常。这一发现为理解阿尔茨海默病的病理机制和寻找新的治疗靶点提供了重要线索。 图3  “抗病奇迹”个体的生物标志物测量结果


  这篇文章通过综合运用遗传分析、神经影像学、生物标志物检测和多组学技术，对一位携带PSEN2 p.Asn141Ile突变但未发病的个体进行了全面研究。研究设计旨在揭示该个体抵抗AD的潜在机制，包括遗传变异、tau蛋白病理的局限性以及可能的环境因素（如高温暴露）。这种多维度的研究方法为理解AD的病理机制和寻找新的治疗靶点提供了重要的科学依据。 
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