Nat Commun｜解锁血液蛋白组的“黄金钥匙”——SomaScan揭秘肾损伤的“血液密码”，156个蛋白成关键突破！

肾脏疾病是全球公共卫生的重大挑战，传统研究多聚焦血浆蛋白质与临床预后的关联，但针对肾组织病理学（如ATI）的非侵入性标志物研究较少。且急性肾小管损伤（ATI）作为急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）的核心病理机制，亟需高效的无创诊断工具。 2024年8月，波士顿大学医学院研究团队在Nature Communications杂志上发表了题为：Plasma proteomics of acute tubular injury的研究成果，利用SomaScan平台对434例肾活检患者的血浆进行深度分析，发现了156个与ATI密切相关的关键蛋白标志物，结合多队列验证，锁定ATI的关键生物标志物，为肾脏疾病的精准诊疗开辟了新路径！    


  四个队列的血浆样本及部分组织样本； 发现队列：波士顿肾活检队列（BKBC）； 三个验证队列：肾脏精准医学项目（KPMP）；社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC）；COVID-19重症队列（CHROME）；


  步骤1： ATI血浆生物标志物的鉴定与表征； 步骤2：肾脏组织中关键ATI生物标志物变化； 步骤3：多队列验证ATI生物标志物；


  1. ATI血浆生物标志物的鉴定与表征 在波士顿肾脏活检队列（BKBC）中，基于SomaScan技术共检测到血浆中6592种蛋白质，利用多变量线性回归模型，发现156种血浆蛋白与ATI严重程度显著相关，其中骨桥蛋白（SPP1）、巨噬细胞甘露糖受体1（MRC-1）、肌腱蛋白C（TNC）、netrin-4（NTN4）和边缘区B和B1细胞特异性蛋白（MZB1）等126种蛋白质显著正相关；丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPINA5）、丁酰胆碱酯酶（BCHE）等30种蛋白质显著负相关。 图1 急性肾小管损伤（ATI）评分及ATI生物标志物的鉴定   2. 肾脏组织中关键ATI生物标志物变化 通过KPMP队列的肾小球和肾小管间质进行验证，蛋白质组学发现AKI肾小管间质中SPP1、MRC-1和TNC等蛋白显著增加；转录组学发现WFDC2、GDF15和SPP1基因显著增加，与BKBC队列发现一致。通路分析发现ATI相关蛋白主要富集于细胞内细胞器腔、内质网腔、免疫系统调控等通路，提示线粒体和内质网应激在ATI中的核心机制。 图2 ATI生物标志物在肾组织蛋白质组和转录组中的表达   3. 多队列验证ATI生物标志物 在KPMP队列中，与健康对照者相比，AKI患者中共有93种ATI蛋白生物标志物显著变化，77种升高，16种降低。其中肾损伤分子-1（HACVR1）、WAP四二硫核心结构域蛋白2（WFDC2）和生长/分化因子-15（GDF-15）变化最显著，与BKBC的结果一致。 在ARIC队列中，共检测到35种ATI蛋白生物标志物与高AKI风险显著相关，包括骨桥蛋白（SPP1）、肌腱蛋白C（TNC）、WAP四二硫核结构域蛋白2 (HE4；WFDC2)和生长/分化因子15（GDF-15），以及10种与较低的AKI风险显著相关，与BKBC的结果一致； 在CHROME危重队列中，共发现38个ATI蛋白生物标志物与严重AKI显著相关。其中36种与高风险相关，包括骨桥蛋白（SPP1）、肌腱蛋白C（TNC）和甘露糖结合凝集素2 （LMAN2）等，与BKBC的结果一致。 图3  多队列验证AKI生物标志物


  SomaScan可同时检测7000/11000种血浆蛋白，灵敏度高、通量大，可以“捕获”以往被忽视的潜在靶点，为疾病机制研究提供全景视角。四大队列联袂验证从机制到临床的闭环研究，系统验证了ATI相关蛋白的临床价值。骨桥蛋白（SPP1）和肌腱蛋白C（TNC）等标志物不仅与ATI严重程度相关，而且在AKI向CKD的转化中可能发挥中介作用，为开发新型诊断工具提供依据。揭示了ATI的两大核心病理机制：免疫应激与细胞器损伤，为靶向治疗提供了新方向。

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