JNCI | 超越传统模型：SomaScan小队列大发现，打造肝癌早期预测标志物新模型！

与许多其它癌症相比，肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC）的发病率更高。由于早期HCC无症状，大多数HCC确诊时已处于晚期，目前仍缺乏早期肝细胞癌的有效监测策略。因此，确定与HCC相关的诊断前生物标志物至关重要。 2024年8月，美国布莱根妇女医院的研究人员在《Journal of the National Cancer Institute》上发表了题为“Pre-diagnostic plasma proteomics profile for hepatocellular carcinoma”的论文，利用SomaScan平台对共计108个HCC患者/对照的血浆蛋白进行靶向高通量检测，确定了56种蛋白作为有希望的肝细胞癌生物标志物，并基于四种蛋白建立了一个预测模型，显示出更高的预测性能。    


  护士健康研究（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS）两个队列中的54对HCC患者和基线匹配的无肝病对照的血浆；英国生物样本库制药蛋白组学项目（UKB-PPP）验证队列的血浆。


  步骤1：识别与HCC相关的诊断前差异表达蛋白 步骤2：对区分HCC和健康对照的诊断前失调蛋白进行系统生物学分析 步骤3：通过ELISA对选定蛋白质进行验证 步骤4：通过Olink对选定蛋白进行独立验证


  1. 鉴定与HCC相关的差异表达的诊断蛋白 NHS/HPFS队列，SomaScan分析的1305个蛋白中，有121个蛋白的表达水平在HCC和非HCC组中显著差异。由于样本量限制，这些蛋白在FDR校正后没有保持显著。在这121个蛋白中，HCC患者中有56个蛋白上调。8个代表性的蛋白在患者组中上调，且在HCC中具有明确的作用。 图1 HCC组和非HCC组间的部分差异蛋白   2. 系统生物学分析诊断前失调蛋白 为了确定与肝细胞癌发生相关的生物学机制的新见解，作者对上述56个蛋白进行了IPA分析，这些生物学功能在统计学上具有显著意义，主要与炎症过程、免疫功能、细胞活力、髓样细胞激活和活性氧合成相关。利用STRING数据库进行PPI分析，定义了与蛋白质水解、粘附、血管功能、代谢、免疫功能和炎症相关的互作网络。 图2 基于56个HCC相关失调蛋白的生理过程分析 基于56个HCC相关失调蛋白预测其上游调控蛋白。上游调节因子主要为炎症和免疫调节因子，如TNF、TGFβ1、IL1和MYD88等。在TNF、TGFβ1和IL1的下游蛋白中，CHI3L1、GDF15、SELE、IL1RN与HCC和癌症有已知联系，因此选这四个蛋白进行进一步的ELISA验证。 图3 56个失调蛋白的上游调控蛋白   3. 通过免疫测定对选定蛋白质进行正交验证，构建标志物模型 使用ELISA验证SomaScan的检测结果。SomaScan和ELISA分析之间的Spearman相关系数范围为0.67至0.85，显示了两个平台之间的中等至高相关性。ELISA测定的CHI3L1、GDF15、SELE、IL1RN四个蛋白在HCC中的差异表达与SomaScan的结果一致，与HCC风险正相关。 使用上述四个蛋白构建逻辑回归模型，其AUC=0.83，高于传统的基础模型（AUC=0.67）。将四种蛋白纳入基础模型后，AUC进一步提升到0.87，敏感度为0.76，特异度为0.85。 图4  构建逻辑回归模型区分HCC和健康人   4. 使用Olink对UKB-PPP队列中的独立蛋白进行验证 UKB-PPP队列的Olink结果中，上述四个蛋白均与HCC正相关。逻辑回归模型结果中，将四种蛋白纳入基础模型，AUC为0.88，敏感度为0.8，特异度为0.88。 此外，在该队列的62例肝硬化患者中，5人在随访期间发展成HCC。与非HCC参与者比，发展成HCC的肝硬化患者CHI3L1（P=0.004）和GDF15（P=0.047）水平较高。 表1 血浆蛋白与UKB-PPP队列中HCC风险的关系


  本研究使用SomaScan高通量靶向蛋白质组学技术，筛选到了56个与HCC发展相关的血浆蛋白。其中四个已知与癌症有关的蛋白，经由ELISA和Olink验证，可作为HCC的早期预测标志物，能显著提高已有的经典模型。

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