Nat Med | 一药多效：司美格鲁肽含金量满满！SomaScan证实其具备预防CVD等诸多潜在用途

肥胖已被认定为代谢性疾病、心血管疾病和其它疾病主要危险因素之一，通过对肥胖的干预可有效改善个体的生活质量。丹麦诺和诺德生物制药公司研发的司美格鲁肽（semaglutide）是一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，已被批准用于2型糖尿病（T2D）治疗和肥胖且至少有一种体重相关合并症的成人慢性体重管理。然而，关于司美格鲁肽的使用对人体产生的系统性影响目前仍不清楚。 2025年1月3日，Nature Medicine杂志报道了诺和诺德科研团队发表的名为“Proteomic changes upon treatment with semaglutide in individuals with obesity”的研究文章，使用来自超重或肥胖、伴或不伴糖尿病的参与者的两项3期临床试验的基线和治疗结束血清样本，首次大规模研究了司美格鲁肽对循环蛋白组的影响。研究人员使用SomaScan^®（P7K）技术，检测了血清中超过6400种蛋白的相对丰度，确定了司美格鲁肽在临床上对体重调节、血糖控制、脂质代谢和炎症途径的相关影响。    


  两项3期临床试验（STEP 1，n=1133和STEP 2，n=595）参与者的基线和治疗结束血清样本


  步骤1：阐述司美格鲁肽对循环蛋白组的影响 步骤2：调整体重和HbA_1c后分析治疗对循环蛋白组的影响 步骤3：分析司美格鲁肽对CVD风险蛋白的影响 步骤4：基于冰岛观察对列数据（deCODE）分析司美格鲁肽对多种临床表型相关数据的影响 步骤5：与BMI和T2D遗传易感性的孟德尔随机化分析的比较


  1. 司美格鲁肽对循环蛋白组的影响 治疗68周后，在STEP 1中，438种蛋白被确定受到了司美格鲁肽治疗的显著影响（Holm–Bonferroni校正后，p＜0.05）。在STEP 2中，相比于安慰剂，244种蛋白被确定受到了治疗的显著影响。STEP 1和 STEP 2对治疗的蛋白质组学反应高度一致，并且都鉴定到了如C反应蛋白、脂肪因子和生长激素受体等与肥胖或T2D相关的蛋白。 通路富集分析表明，司美格鲁肽下调了参与控制外源性代谢、脂肪酸代谢和MTORC1信号传导的关键蛋白。  图1 皮下注射司美格鲁肽对循环蛋白的影响   2. 调整体重变化和HbA_1c水平分析治疗对循环蛋白组的影响 治疗结束后调整体重变化和HbA_1c水平，分别在STEP 1和STEP 2中确定了38和14个蛋白的差异变化。被报道与心血管疾病（CVD）发生风险相关的蛋白，包括TNC、NT-proBNP和THBS2等，在STEP 1中显著下调。在STEP 2中，仅有一种蛋白质——黑色素瘤相关抗原10A（MAGEA10）受到司美格鲁肽的显著调节，而在STEP 1中则未观察到这种调节。 图2 调整体重变化和HbA_1c水平后的差异蛋白   3. 司美格鲁肽对CVD风险蛋白的影响 已有基于27个蛋白的评分可被用来预测中等CVD事件的发生风险。在该研究中，该评分方法量化了 STEP 1队列中的相对CVD风险。此外，在STEP 1和STEP 2对列中，与安慰剂相比，司美格鲁肽的治疗降低了该CVD评分，且在1.0mg与2.4mg剂量中观察到同样的结果。 图3  司美格鲁肽对CVD风险蛋白特征的影响   4. 与冰岛观察对列数据（deCODE）作比较 基于之前deCODE生成的蛋白质水平与几种临床表型之间关联的数据集，研究人员将STEP 1和STEP 2中司美格鲁肽治疗的蛋白质组学效应与与这些蛋白质集（特征）进行了比较。该分析的结果表明，司美格鲁肽引起的蛋白质组学扰动可能对广泛的代谢参数、肥胖相关并发症和其它疾病产生有利影响。 图4 司美格鲁肽对选定蛋白质组学特征的影响   5. 与BMI和T2D遗传易感性的孟德尔随机化分析的比较 为了探究遗传易感性对较低BMI和T2D风险中循环蛋白质组的影响，采用来自deCODE队列的循环蛋白质遗传关联估计值进行了孟德尔随机化分析。结果表明，司美格鲁肽对血清蛋白水平的影响与 BMI或T2D遗传易感性较低或较高的关联存在大量重叠。具体而言，在deCODE人群中，与BMI或T2D遗传风险较高的显著升高的蛋白质，在司美格鲁肽治疗下显著下调，反之亦然。 图5  司美格鲁肽对循环蛋白质组的影响与对BMI和T2D的遗传易感性影响的比较


  该研究使用SomaScan^®技术，分析了司美格鲁肽对循环蛋白水平的影响，确定了司美格鲁肽对体重、血糖控制、脂质代谢和炎症途径的广泛调节作用。此外，司美格鲁肽对疾病特异性蛋白特征的潜在益处，包括下调与心血管疾病风险相关的特定蛋白质，进一步佐证了其已被报道的降低心血管疾病风险和潜在药物再利用机会的作用。


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