肝激酶 B（Liver kinase, LKB1）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，目前公认的抑癌因子，但 LKB1 的失活突变会促进肿瘤的转移和侵袭，且 LKB1 失活会导致肺癌临床治疗预后效果变差。氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）是尿素代谢循环中的第一个限速酶，在 LKB1 失活的肺腺癌细胞过表达。该研究首次探索了 CPS1 在 LKB1 失活肺腺癌细胞中的功能机制。
 
肺腺癌细胞蛋白组分析＋肺腺癌细胞 LC-MS/MS 非靶代谢组学分析+肺腺癌、肺鳞癌患者肿瘤组织中 LKB1 和 CPS1 表达免疫组化分析
 
1）蛋白质组学分析发现，LKB-1 失活突变后，多种蛋白均发生显著上调表达，且这些差异蛋白与代谢途径密切相关，尤其是线粒体功能障碍。

2）LKB1 失活突变后，CPS1 蛋白表达水平和 mRNA 表达水平也显著上调。   
 
3）LKB1 失活突变的细胞中，将 LKB1 过表达后，CPS1 蛋白表达被显著抑制。而在 LKB 正常表达的细胞中，把 LKB1 敲低并不能显著增加 CPS1 蛋白的表达。这表明，CPS1 受 LKB1 负调控，但 CPS1 的表达也同时存在除 LKB1 以外的其他调控机制。

4）在 LKB1 失活突变的肺腺癌细胞中，敲低 CPS1 能明显抑制细胞生长，但在 LKB1 正常表达的细胞中，CPS1 敲低对细胞生长无明显抑制作用。
 
 

5）差异代谢组学研究结果表明，在 LKB1 失活突变的肺腺癌细胞中，CPS1 敲低后导致 28 种代谢物的表达发生了显著下调，且这些代谢物大多集中与嘌呤、嘧啶和精氨酸代谢途径。

6）CPS1 敲低后，细胞周期 G2/M 并未受到影响。外源添加 dNTP 可有效恢复细胞生长。由此推测，CPS1 敲低可能会使核酸代谢相关代谢物发生损耗，从而导致细胞生长被抑制。

7）针对 376 个肿瘤相关基因的 PCR 检测发现，有 81 个基因在 CPS1 敲低后发生了显著表达差异，且 JAK/STAT 信号传导代谢途径显著被抑制。
 
8）肺腺癌与肺鳞癌患者肿瘤组织中 CPS1 和 LKB1 蛋白表达免疫组化分析表明，CPS1 表达与吸烟水平呈明显相关性，但是与年龄、性别等因素无关。

9）就肺腺癌患者整体存活时间而言，在单变量分析和多变量分析中，CPS1 表达水平都是最强有力的独立参数。
 
这是一篇应用多重研究手段（蛋白质组学、代谢组学、PCR 分析、免疫组化等）对肺腺癌诊断 biomarker 筛选，及肺腺癌相关蛋白 LKB1 和 CPS1 功能机制进行深入而细致的研究，发表在肿瘤领域顶级期刊 JNCIJ Natl Cancer Inst（IF=12）的文献。该研究结果表明，在肺腺癌中，CPS1 是一个极具应用潜力的治疗靶点和预后 biomarker。正如文章末尾总结的，通过蛋白质组学分析，探索了 LKB1 失活突变的肺腺癌细胞中 CPS1 的功能和潜在应用价值，拓展了传统临床治疗手段，对肺腺癌的精准医疗发现了新的 biomarker。

由此可见，以质谱技术为基础的组学研究，以其优秀的分辨率和灵敏度，今后将势必会广泛应用于精准医疗以及临床检测，前途无限，前景可期。