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公司新闻/正文
Cell | 肠道菌群与肿瘤免疫这对CP又登顶刊了，这次的主角是谁？
657 人阅读发布时间：2021-08-26 11:06
◆ 背景
已经有大量的研究表明——肠道菌群可以调控宿主免疫系统，从而影响肿瘤的发展、转移以及治理效果。然而，肠道菌群究竟如何调控免疫系统？这其中仍然存在许多未知的信息。2021年8月17日，来自美国康奈尔大学的Gregory F. Sonnenberg团队在《Cell 》上发表了题为“Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer”的研究成果，为人们系统展示了一位新主角——ILC3在肠道菌群系统免疫中发挥的重要作用。
固有淋巴细胞 (innate lymphoid cells, ILCs) 是一类新发现的固有免疫细胞，它们通过直接作用或间接分泌免疫因子等方式，与皮肤、粘膜等共同组成免疫系统的第一道防线。在肠道中，它们常常与微生物群落互作或改变微环境来维持机体稳态。其中，ILC3是TH17的天然对应分子，它通过产生免疫因子（如IL-17、IL-22等）产生与微生物的相互调节作用。同时，ILC3也可以与T细胞的直接发生相互作用起到免疫调节作用。因此，研究人员猜测ILC3在肿瘤免疫中同样发挥重要作用。
◆ 主要研究成果
（1）人和小鼠中结直肠肿瘤（CRC）微环境中的ILC3的变化
研究人员首先比较了人和小鼠CRC组织中的ILC组成及基因表达变化。通过流式细胞分选，发现在肿瘤组织中ILC3的数量减少。
肿瘤与正常组织中ILC细胞亚类比较
接着，研究人员纯化了组织中的ILC3细胞进行转录组测序，发现肿瘤浸润的ILC3表现出ILC1相关基因及ILC1过渡标志物的显著增加，ILC3相关标记物逐渐减少，证明ILC3正在向ILC1表型过渡。同时CRC中ILC3的转录特性也发生了改变，NKp44+ ILC3，NKp46+ ILC3等亚型的细胞数显著降低，且肿瘤中大部分的ILC3细胞不再表达RORγt蛋白。这些结果都说明了肿瘤微环境中ILC3的数量与表达特性与正常组织中具有显著差异。
肿瘤组织中ILC3细胞基因及蛋白表达变化
（2）ILC3对肿瘤发展及免疫治疗效果的影响
已有报道，ILC3可以通过主要组织相容性复合物II（MHCII）直接相互作用限制TH17细胞和肠道炎症。因此，研究人员构建了ILC3特异性MHCII缺失（MHCIIΔILC3）的CRC模型小鼠，结果发现MHCIIΔILC3小鼠结肠中的TH1和T-bet+ CD8 T细胞显著减少，肿瘤侵袭性评分增加，免疫治疗效果降低。
ILC3特异性MHCII缺失后的肿瘤免疫变化
（3）ILC3对免疫的调控依赖于肠道菌群
由于ILC3的直接相互作用对象是TH17细胞，它如何调控TH1型免疫以及肿瘤发展的整体免疫调控机制扔需进一步深入挖掘。之前已有报导，特定的肠道菌群能够促进TH1细胞和CD8+T细胞产生。因此作者推测ILC3对系统免疫的调控同样依赖于肠道菌群。
首先，作者观察了ILC3失衡是否会对肠道菌群产生影响。通过回输MHCIIΔILC3小鼠的T细胞，发现与回输正常小鼠T细胞的肠道菌群组成具有显著差异。进一步通过粪菌移植也证实，肠道菌群会对TH1和T-bet+ CD8 T细胞数量以及肿瘤免疫治疗效果造成显著影响。
回输T细胞的肠道菌群变化及FMT后免疫细胞数量差异
肠道菌群对肿瘤免疫治疗效果的影响
为了进一步确定肠道菌群在其中发挥的作用，作者采用了另一群肠道免疫失调的肠道菌群——肠易激综合症（IBD）来源的粪菌进行了移植实验。结果发现，接受IBD患者粪菌移植的小鼠，不仅在ILC3细胞，T细胞数量上呈现与表现出与MHCII敲除相同的趋势，同时也对PD-1免疫治疗的显著耐药性。
IBD来源粪菌移植肿瘤发展及免疫治疗效果变化
◆ 编者小结
（1）本研究重点针对肠道菌群与系统免疫之间尚不完全清晰的调控机制，通过极富逻辑性的实验设计与16s、转录组测序等系统生物学研究手段，揭示了ILC3在肠道菌群免疫中发挥的关键作用——ILC3与T细胞之间稳态对于塑造健康的肠道菌群，从而维持TH1型免疫、提高肿瘤免疫治疗效果来说是必需的，为进一步研究干预治疗方法提供了新思路。
ILC3依赖于肠道菌群的1型免疫调控机制示意图
（2）正如作者在“Limitations of the study”中提到，本研究略显不足的地方在于只研究了ILC3对个别几种T细胞的调控作用，但对整体T细胞或宿主免疫的响应没有做更深入的探讨。如果要实现针对免疫细胞亚群更深入地研究，系统阐述ILC3及肠道菌群是如何影响免疫，单细胞转录组测序是目前最合适的技术手段之一（Deeper analyses with single-cell RNA-sequencing would comprehensively define the evolution of every T cell compartments during homeostasis, cancer, and treatment with immunotherapy）。
已经有大量的研究表明——肠道菌群可以调控宿主免疫系统，从而影响肿瘤的发展、转移以及治理效果。然而，肠道菌群究竟如何调控免疫系统？这其中仍然存在许多未知的信息。2021年8月17日，来自美国康奈尔大学的Gregory F. Sonnenberg团队在《Cell 》上发表了题为“Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer”的研究成果，为人们系统展示了一位新主角——ILC3在肠道菌群系统免疫中发挥的重要作用。
固有淋巴细胞 (innate lymphoid cells, ILCs) 是一类新发现的固有免疫细胞，它们通过直接作用或间接分泌免疫因子等方式，与皮肤、粘膜等共同组成免疫系统的第一道防线。在肠道中，它们常常与微生物群落互作或改变微环境来维持机体稳态。其中，ILC3是TH17的天然对应分子，它通过产生免疫因子（如IL-17、IL-22等）产生与微生物的相互调节作用。同时，ILC3也可以与T细胞的直接发生相互作用起到免疫调节作用。因此，研究人员猜测ILC3在肿瘤免疫中同样发挥重要作用。
◆ 主要研究成果
（1）人和小鼠中结直肠肿瘤（CRC）微环境中的ILC3的变化
研究人员首先比较了人和小鼠CRC组织中的ILC组成及基因表达变化。通过流式细胞分选，发现在肿瘤组织中ILC3的数量减少。
肿瘤与正常组织中ILC细胞亚类比较
接着，研究人员纯化了组织中的ILC3细胞进行转录组测序，发现肿瘤浸润的ILC3表现出ILC1相关基因及ILC1过渡标志物的显著增加，ILC3相关标记物逐渐减少，证明ILC3正在向ILC1表型过渡。同时CRC中ILC3的转录特性也发生了改变，NKp44+ ILC3，NKp46+ ILC3等亚型的细胞数显著降低，且肿瘤中大部分的ILC3细胞不再表达RORγt蛋白。这些结果都说明了肿瘤微环境中ILC3的数量与表达特性与正常组织中具有显著差异。
肿瘤组织中ILC3细胞基因及蛋白表达变化
（2）ILC3对肿瘤发展及免疫治疗效果的影响
已有报道，ILC3可以通过主要组织相容性复合物II（MHCII）直接相互作用限制TH17细胞和肠道炎症。因此，研究人员构建了ILC3特异性MHCII缺失（MHCIIΔILC3）的CRC模型小鼠，结果发现MHCIIΔILC3小鼠结肠中的TH1和T-bet+ CD8 T细胞显著减少，肿瘤侵袭性评分增加，免疫治疗效果降低。
ILC3特异性MHCII缺失后的肿瘤免疫变化
（3）ILC3对免疫的调控依赖于肠道菌群
由于ILC3的直接相互作用对象是TH17细胞，它如何调控TH1型免疫以及肿瘤发展的整体免疫调控机制扔需进一步深入挖掘。之前已有报导，特定的肠道菌群能够促进TH1细胞和CD8+T细胞产生。因此作者推测ILC3对系统免疫的调控同样依赖于肠道菌群。
首先，作者观察了ILC3失衡是否会对肠道菌群产生影响。通过回输MHCIIΔILC3小鼠的T细胞，发现与回输正常小鼠T细胞的肠道菌群组成具有显著差异。进一步通过粪菌移植也证实，肠道菌群会对TH1和T-bet+ CD8 T细胞数量以及肿瘤免疫治疗效果造成显著影响。
回输T细胞的肠道菌群变化及FMT后免疫细胞数量差异
肠道菌群对肿瘤免疫治疗效果的影响
为了进一步确定肠道菌群在其中发挥的作用，作者采用了另一群肠道免疫失调的肠道菌群——肠易激综合症（IBD）来源的粪菌进行了移植实验。结果发现，接受IBD患者粪菌移植的小鼠，不仅在ILC3细胞，T细胞数量上呈现与表现出与MHCII敲除相同的趋势，同时也对PD-1免疫治疗的显著耐药性。
IBD来源粪菌移植肿瘤发展及免疫治疗效果变化
◆ 编者小结
（1）本研究重点针对肠道菌群与系统免疫之间尚不完全清晰的调控机制，通过极富逻辑性的实验设计与16s、转录组测序等系统生物学研究手段，揭示了ILC3在肠道菌群免疫中发挥的关键作用——ILC3与T细胞之间稳态对于塑造健康的肠道菌群，从而维持TH1型免疫、提高肿瘤免疫治疗效果来说是必需的，为进一步研究干预治疗方法提供了新思路。
ILC3依赖于肠道菌群的1型免疫调控机制示意图
（2）正如作者在“Limitations of the study”中提到，本研究略显不足的地方在于只研究了ILC3对个别几种T细胞的调控作用，但对整体T细胞或宿主免疫的响应没有做更深入的探讨。如果要实现针对免疫细胞亚群更深入地研究，系统阐述ILC3及肠道菌群是如何影响免疫，单细胞转录组测序是目前最合适的技术手段之一（Deeper analyses with single-cell RNA-sequencing would comprehensively define the evolution of every T cell compartments during homeostasis, cancer, and treatment with immunotherapy）。